繼《蜘蛛俠：不戰無歸》引發連場激戰後，Peter Parker（湯賀蘭 飾）為了守護大局，決定徹底「捨棄」原有身份，將自己從所有摯愛的記憶中完全抹除。四年過後，長大成人的 Peter 於紐約市過著真正「隱姓埋名」的生活。這位無名英雄如今化身為「全職蜘蛛俠」，日以繼夜守護著這個無人知曉他真實身份的城市。 點知守護者唔易做，長期爆肝壓力太大，竟然令佢身體竟然產生恐怖異變，甚至威脅生命！與此同時，一連串離奇罪案席捲紐約，而隱藏背後的，正是Peter有史以來最強大、最深不可測嘅宿敵⋯⋯